癌癥是一個嚴重的健康問題，也是導致全球發(fā)病率和死亡率升高的主要疾病之一。化放療目前是晚期癌癥患者的主要治療選擇，但由于嚴重的副作用和耐藥性而受到限制。因此，非常需要開發(fā)新的療法來克服這些缺點。

癌癥免疫療法，旨在設計有效的治療方法，以提高免疫系統(tǒng)對抗癌癥的特異性和強度。James P. Allison和Tasuku Honjo因發(fā)現(xiàn)了一種通過抑制負性免疫調節(jié)的癌癥治療方法而獲得了2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。他們對免疫檢查點程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)的研究表明，它們在免疫功能中起著“剎車"作用，并表明免疫檢查點抑制可能會更有效地重新激活T細胞和消除癌細胞。越來越多的研究表明，免疫檢查點抑制劑具有重要的治療價值。PD-1的抑制促進了針對癌細胞的有效免疫反應。PD-1信號通路抑制表明不同實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的臨床反應主要依賴于T細胞有效地穿透腫瘤。此外，靶向PD-L1與多種癌癥患者的臨床反應顯著相關。PD-1/PD-L1通路控制腫瘤微環(huán)境中免疫耐受的誘導和維持。PD-1及其配體PD-L1或PD-L2的活性負責腫瘤中T細胞的活化、增殖和細胞毒性分泌，從而使抗腫瘤免疫反應退化。

PD-1

PD-1，也稱為CD279，于1992年首/次在白細胞介素-3 (IL-3)缺失的LyD9(鼠造血祖細胞)和2B4-11(鼠T細胞雜交瘤)細胞系中發(fā)現(xiàn)。PD-1與CD28的氨基酸序列有15%相似性，與CTLA4有20%相似性，與誘導的T細胞共刺激因子有13%相似性。PD-1是一種55-kDa的跨膜蛋白，包含288個氨基酸，具有細胞外N-末端結構域(IgV-Like)、膜滲透結構域和分別位于N和C末端的細胞質尾，具有兩個酪氨酸。PD-1是適應性和先天免疫反應的抑制劑，并在活化的T細胞、自然殺傷細胞(NK)和B淋巴細胞、巨噬細胞、樹突細胞(DCs)和單核細胞上表達。PD-1在腫瘤特異性T細胞上高度表達。轉錄因子如活化T細胞的核因子(NFAT)、NOTCH、Forkhead box protein(FOX) O1和干擾素(IFN)調節(jié)因子9 (IRF9)可能觸發(fā)PD-1的轉錄。保守的上游調控區(qū)B和C (CR-B和COR-C)對PD-1基因的表達很重要。

PD-L1

PD- ligand 1被稱為CD279和B7-H1，PD-L1通常在巨噬細胞、一些活化的T細胞和B細胞、樹突狀細胞和一些上皮細胞表達，特別是在炎癥條件下。此外，PD-L1被腫瘤細胞表達為逃避抗腫瘤反應的“適應性免疫機制"。PD-L1與富含CD8 T細胞的免疫環(huán)境、Th1細胞因子和化學因子的產生以及干擾素和特定基因表達特征有關。已經證明，IFN-γ導致卵巢癌細胞中PD-L1上調，這是疾病進展的原因，而IFN-γ受體1抑制可以通過MEK/細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)和MYD88/TRAF6途徑減少急性髓系白血病小鼠模型中PD-L1的表達。IFN-γ誘導蛋白激酶D亞型2 (PKD2 )活性的抑制同時也抑制了PD-L1的表達，并促進了強烈的抗腫瘤免疫反應。NK細胞通過Janus激酶(JAK)1、JAK2和信號轉導和轉錄激活因子(STAT)1途徑分泌IFN-γ，增加腫瘤細胞表面PD-L1的表達。對黑色素瘤細胞的研究表明，T細胞通過JAK1/JAK2-STAT1/stat 2/stat 3-IR f1途徑分泌的IFN-γ可能調節(jié)PD-L1的表達。

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BioXCell不同克隆號PD-1抗體的比較列表

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以上內容引用于Han Y, Liu D, Li L. PD-1/PD-L1 pathway: current researches in cancer[J]. American journal of cancer research, 2020, 10(3): 727

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