中文字幕巨大的乳在线看,日本爆乳和服在线观看,在线乱码一卡二卡三卡2021,欧美色另类天堂2015,视频一区小说二区图片二区,在线天堂2019手机版

技術(shù)文章您現(xiàn)在的位置：首頁 > 技術(shù)文章 > 一張圖用了200多只模型小鼠，這項(xiàng)成果已授權(quán)上市公司

一張圖用了200多只模型小鼠，這項(xiàng)成果已授權(quán)上市公司

更新時(shí)間：2025-07-16 點(diǎn)擊次數(shù)：503次

前沿進(jìn)展

胃癌等實(shí)體瘤通過CXCL12-CXCR4軸招募大量多形核髓源性抑制細(xì)胞（PMN-MDSC），形成免疫抑制腫瘤微環(huán)境，使PD-1/PD-L1抗體抗體療效受限。6月26日，Cancer Cell（IF 44.5）在線發(fā)表哥倫比亞大學(xué)與Tonix Pharmaceuticals合作的研究論文“A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulo-poiesis"，報(bào)道一種全新策略——CXCR4部分激動(dòng)劑TFF2-MSA，能夠精準(zhǔn)調(diào)節(jié)CXCR4信號(hào)，選擇性清除抑制性中性粒細(xì)胞，協(xié)同PD?1抗體，在多種胃癌模型中顯著抑制腫瘤、減少轉(zhuǎn)移并延長(zhǎng)生存期。

目前，哥倫比亞大學(xué)已將TFF2技術(shù)的治療應(yīng)用授權(quán)給Tonix Pharmaceuticals（NASDAQ：TNXP）。

研究問題與核心發(fā)現(xiàn)

趨化因子受體CXCR4是調(diào)控粒細(xì)胞生成和PMN-MDSC招募的關(guān)鍵因子，既往嘗試用CXCR4 完-全拮抗劑阻斷通路的效果不盡如人意，骨髓啟動(dòng)代償性造血，未成熟粒細(xì)胞傾巢而出，反而加劇腫瘤進(jìn)展。而且腫瘤中的中性粒細(xì)胞高度異質(zhì)，有促癌的，也有抗癌的，是否可以精準(zhǔn)去“壞"留“好"？

Trefoil Factor 2（TFF2）是分泌型的CXCR4部分激動(dòng)劑，能夠削弱完-全激動(dòng)劑CXCL12引起的過度激活，又能維持一定程度的CXCR4激活。

為了更有效地靶向PMN-MDSC，作者將TFF2與小鼠血清白蛋白（MSA）融合，構(gòu)建了更穩(wěn)定的TFF2-MSA，在一系列胃癌模型中評(píng)估了TFF2-MSA與PD-1抗體聯(lián)合治療的效果，隨后通過多種方法全面探索其作用機(jī)制，并在病人樣本中評(píng)估臨床相關(guān)性。

文章核心發(fā)現(xiàn)包括：

TFF2-MSA在胃癌模型中協(xié)同增效PD-1單抗；
TFF2-MSA選擇性減少免疫抑制性中性粒細(xì)胞和癌癥驅(qū)動(dòng)的粒細(xì)胞生成；
聯(lián)合療法顯著誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤；
胃癌患者血漿TFF2降低，并與PMN-MDSC升高關(guān)聯(lián)。

Tonix官-方解讀

Tonix公司于7月2日發(fā)布新聞，CEO Seth Lederman博士介紹，“在動(dòng)物模型中，mTFF2-MSA與PD-1抗體的聯(lián)合療法展示了逆轉(zhuǎn)PD-1抗體耐藥的巨大前景。我們相信，已發(fā)表的數(shù)據(jù)支持進(jìn)一步開發(fā)TNX-1700，使其成為克服胃癌和其他腫瘤對(duì)PD-1免疫療法耐藥性的一種方法。"

小鼠TFF2-MSA是Tonix在研管線TNX-1700的小鼠版本，TNX-1700是人TFF2和人血清白蛋白的融合蛋白，目前處于治療胃癌和結(jié)直腸癌的臨床前研究階段。

2025年7月7日Tonix Investor Presentation中有關(guān)TNX-1700的介紹

Bio X Cell體內(nèi)抗體助力

這項(xiàng)研究大量地使用小鼠模型，其中僅正文圖1就用了近250只模型小鼠，如果加上圖1相關(guān)的補(bǔ)充圖1-3，僅僅是評(píng)估聯(lián)合療法的療效就驚人地使用了將近400只模型小鼠！而來自Bio X Cell的12種高品質(zhì)體內(nèi)功能級(jí)抗體，被用于從療效評(píng)估到機(jī)制研究的多個(gè)環(huán)節(jié)，為這項(xiàng)研究成果做出了重要貢獻(xiàn)。如需購(gòu)買Bio X Cell產(chǎn)品，咨詢產(chǎn)品技術(shù)問題，請(qǐng)聯(lián)系Bio X Cell授權(quán)代理商欣博盛生物。

Key resources table部分截圖

01穩(wěn)健基線治療評(píng)估聯(lián)合療法療效

既然研究的是如何解除耐受，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）療效，當(dāng)然離不開Bio X Cell當(dāng)家花旦PD-1抗體，#BE0273（克隆29F.1A12）和#BE0146（克隆RMP1-14）齊上陣，并與TFF2-MSA形成強(qiáng)效協(xié)同。LAG-3抗體（克隆C9B7W）也來助攻，證明TFF2-MSA對(duì)ICB具有廣泛的增強(qiáng)潛力。

文章中用于比較單藥與聯(lián)合療法療效的小鼠模型包括：

代表混合型胃癌的ACKP（Atp4b-Cre;Cdh1^?/?;LSL-Kras^G12D/+;Trp53^?/?）細(xì)胞構(gòu)建的皮下移植瘤、原位移植瘤、門靜脈肝轉(zhuǎn)移以及手術(shù)切除后的自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移模型，并在皮下模型中加入化療作為一線治療；
代表腸型胃癌的PC（Trp53^-/-;CCNE1-overexpressed）類-器-官-移-植瘤；
代表原發(fā)彌漫性胃癌的誘導(dǎo)RHOA^Y42C/Y42C突變加Cdh1缺失（Mist1-CreERT;Cdh1^flox/flox;LSL-RHOA^Y42C/Y42C;Hdc-GFP）小鼠模型；
其他胃腸道癌癥模型，包括CT26結(jié)腸癌皮下、原位模型以及Panc02胰腺癌模型；
ACKP皮下模型中TFF2-MSA聯(lián)合LAG-3抗體治療，評(píng)估TFF2-MSA的普適性。

原文圖1，TFF2-MSA與PD-1單抗協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并延長(zhǎng)小鼠生存期

體內(nèi)抗體具體使用方法：

待腫瘤長(zhǎng)到合適大小后，PD-1抗體每三天腹腔注射10mg/kg，LAG-3抗體每只小鼠每三天腹腔注射200μg，對(duì)照組（vehicle）注射#BE0089（克隆2A3，10mg/kg）同型對(duì)照。

由ACKP細(xì)胞或PC類器官建立皮下瘤模型并接受治療的實(shí)驗(yàn)方案

02體內(nèi)細(xì)胞清除鎖定抗腫瘤關(guān)鍵亞群

流式分析及scRNA-seq結(jié)果顯示TFF2-MSA及聯(lián)合療法增加了腫瘤內(nèi)的CD8? T細(xì)胞，尤其是細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞以及IFNγ+TNFα+多功能CD8? T細(xì)胞。

進(jìn)一步使用Bio X Cell抗體#BE0003-3（CD4抗體，克隆YTS177）、#BE0004-1（CD8α抗體，克隆53-6.7）和#BE0036（NK1.1抗體，克隆PK136）在小鼠體內(nèi)清除淋巴細(xì)胞，結(jié)果只有清除CD8+細(xì)胞能夠完-全消除聯(lián)合療法對(duì)腫瘤的抑制作用，說明CD8+ T細(xì)胞是TFF2-MSA協(xié)同增強(qiáng)PD-1的關(guān)鍵細(xì)胞類型。

小鼠體內(nèi)清除CD8+ T細(xì)胞完-全消除聯(lián)合療法對(duì)腫瘤的抑制作用

體內(nèi)抗體具體使用方法：

從TFF2-MSA和PD-1抗體開始治療前一天開始，每三天腹腔注射CD4抗體20mg/kg，CD8α抗體20mg/kg或NK1.1抗體30mg/kg，對(duì)照組使用#BE0089（克隆2A3）同型對(duì)照。

流式分析驗(yàn)證體內(nèi)淋巴細(xì)胞清除效果

03細(xì)胞因子中和揭示免疫協(xié)同互作

scRNA-seq還發(fā)現(xiàn)高表達(dá)IL12b的樹突狀細(xì)胞在聯(lián)合療法治療后占比升高，作者推測(cè)IL12+ DC、IFNγ+ CD8+ T細(xì)胞與治療后保留的免疫刺激型PMN之間存在協(xié)同互作。

應(yīng)用Bio X Cell抗體#BE0054（IFNγ抗體，克隆R4-6A2）、#BE0051（IL-12 p40抗體，克隆C17.8）和#BE0440（CXCL10抗體，克隆1F11）在小鼠體內(nèi)中和IFNγ、IL-12或是Hdc-GFP- PMN表達(dá)的CXCL10，確實(shí)逆轉(zhuǎn)ACKP腫瘤對(duì)聯(lián)合療法的響應(yīng)，表明該療法能激活先天免疫和適應(yīng)性免疫，放大CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。

小鼠體內(nèi)中和IFNγ、IL-12或CXCL10逆轉(zhuǎn)腫瘤對(duì)聯(lián)合療法的響應(yīng)

體內(nèi)抗體具體使用方法：

從TFF2-MSA和PD-1抗體開始治療前一天開始，每三天腹腔注射IFNγ抗體10mg/kg，CXCL10抗體10mg/kg或IL-12抗體10mg/kg，對(duì)照組使用#BE0089（克隆2A3）同型對(duì)照。

04其他PMN靶向策略有效性比較

文章還比較了TFF2-MSA與現(xiàn)有的PMN靶向策略，比如PD-1單抗聯(lián)合LY6G抗體（Bio X Cell #BE0075-1，克隆1A8）的有效性。

盡管采用了優(yōu)化的使用方案，改善了對(duì)外周PMN的清除，LY6G抗體并未能顯著增強(qiáng)ACKP腫瘤對(duì)PD-1單抗的響應(yīng)，再次驗(yàn)證外周PMN清除往往引發(fā)PMN的代償性生成。

有趣的是，在TFF2-MSA與PD-1單抗聯(lián)合療法的基礎(chǔ)上，加入LY6G抗體反而降低聯(lián)合療法的療效，表明聯(lián)合療法的療效部分依賴于外周PMN，與上述CXCL10+ PMN的抗腫瘤結(jié)果一致。

TFF2-MSA與LY6G抗體在小鼠體內(nèi)清除總中性粒細(xì)胞的有效性比較

體內(nèi)抗體具體使用方法：

作者采用了一種新近驗(yàn)證的改良方案來清除總中性粒細(xì)胞，從腫瘤細(xì)胞接種后7天開始，每只小鼠每隔一天注射200μg的LY6G抗體以及50μg的kappa輕鏈抗體（Bio X Cell #BE0122，克隆 MAR 18.5）。對(duì)照組為#BE0089（克隆2A3）同型對(duì)照。

從阻斷免疫檢查點(diǎn)到清除關(guān)鍵淋巴細(xì)胞，再到中和細(xì)胞因子、趨化因子，以及默默無聞始終相伴的同型對(duì)照，12支Bio X Cell InVivoMAb體內(nèi)功能級(jí)抗體以高純度、低內(nèi)毒素、無疊氮的卓-越品質(zhì)，確保長(zhǎng)達(dá)數(shù)周的體內(nèi)應(yīng)用既安全又高度可重復(fù)。

TFF2?MSA在胃癌模型中證明了“半糖"調(diào)控的可行性，為突破PD?1耐藥提供新思路。Tonix TNX?1700正加速邁向臨床，而Bio X Cell的功能級(jí)抗體，將持續(xù)助力腫瘤免疫研究。

參考文獻(xiàn)

1. Qian, J, et al (2025) A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulopoiesis. Cancer Cell. Online ahead of print. doi: 10.1016/j.ccell.2025.06.006.

2. Press release. Tonix Pharmaceuticals Announces Peer-Reviewed Publication in Cancer Cell Journal Highlighting Positive Preclinical Data of mTNX-1700 in Gastric Cancer Animal Models.

3. Tonix Investor Presentation - July 2025.